近日，云南大学药学院、自然资源药物化学教育部重点实验室羊晓东教授、张洪彬教授团队与宾夕法尼亚大学Patrick J. Walsh教授课题组开展合作研究，在吲哚/杂环类生物活性分子衍生物的手性合成领域取得了重要进展。该团队发展了一种新颖的不对称氢化胺化反应，利用1H-吲哚及其它结构相关的N-杂环化合物与2-氮杂丁二烯，首次高立体选择性和区域选择性的合成了一系列具有重要药学价值和合成意义的N,N-手性缩醛胺化合物。该研究成果以“Enantioselective Synthesis of Aminals Via Nickel-Catalyzed Hydroamination of 2-Azadienes with Indoles and N-Heterocycles”为题在化学领域顶级期刊《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上发表（论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c09750）。

吲哚骨架普遍存在于天然产物及生物活性分子中，其衍生物被美国FDA列为最常见的含氮杂环类药物之一。缩醛胺吲哚类化合物是吲哚衍生物中的重要一类化合物，是抗生素药物I和II以及抗癌活性天然产物Vernavosine分子中的核心骨架（图1），其相关合成研究引起了国内外研究者的高度重视。然而，缩醛胺吲哚化合物的立体选择性合成报道相对较少，存在反应前体难制备、底物范围受限、化学/区域与立体选择性差等实际问题。

图1. 具有生物活性的N,N-缩醛胺吲哚化合物

近年来，云南大学羊晓东教授、张洪彬教授团队开展合作研究，致力于官能团化胺类化合物的合成新方法、新策略的开发与应用。课题组利用2-氮杂烯丙基/丁二烯作为重要反应前体，发展了一系列官能团修饰胺类衍生物的合成新方法（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 16045; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202300605; ACS Catal. 2023, 13, 10887; Nat. Commun. 2021, 12, 3860）。团队基于前期工作基础，聚焦于手性胺α-位官能团修饰新型方法学研究。首次利用2-氮杂丁二烯与1H-吲哚和其它N-杂环化合物，经过不对称氢化胺化反应，室温下合成了一系列手性N，N-缩醛胺化合物（图2）。通过亚胺水解、氨基官能团结构修饰，实现甾体类衍生物去氢胆酸（Dehydrocholic acid）、雌酚酮（Estrone）等天然产物和药物分子中N，N-缩醛胺的结构官能团修饰与结构改造。经过简单易得的反应底物设计与吲哚官能团转化，也能构建更为复杂的新型多元杂环化合物（图2）。通过反应机理实验探索，包括了底物氘代实验、催化剂非线性研究以及反应动力学研究，进一步佐证了该对映选择性氢化胺化反应所提出的机理的合理性。该合成方法具有广泛的底物普适性和优异的对映选择性，共合成了60个例子，收率可达96%，ee值可达99%。相较于常见的亲核性较强的吲哚C3位取代，该反应在吲哚N1位具有完全的区域选择性。

图2. 镍催化不对称氢化氨化反应底物拓展与产物衍生化研究

云南大学药学院的段胜祖副研究员为该论文共同通讯作者，博士生杜娅为第一作者，博士生黄顺桃、刘桐旗参与了部分研究工作。该项工作得到了国家重点研发计划重点专项，国家自然科学基金，中国博士后科学基金，以及云南省“兴滇英才支持计划”科技领军人才、云岭学者专项的资助。

来源：药学院、自然资源药物化学重点实验室

编辑：李哲 责任编辑：陈涛