云南大学化学科学与工程学院
化学结构是药物的基础，新药创制即发现具有特定药理活性的新化学实体，药物分子的设计与获取是新药创制的起点。天然产物是设计新化学实体的重要灵感来源，其独特的化学结构拓展了药物研究的思路，以之作为模板设计、合成类天然产物库可提高发现新型结构先导化合物的概率，进而发现比天然产物更优越的治疗药物，在新药研发中占有重要地位。
生物活性优良的新分子骨架同样给合成化学家带来机遇和挑战。一方面，挑战新结构是合成化学家兴趣所在，也是学科持续发展的动力。另一方面，高生物活性次生代谢产物在植物中含量通常很低，单纯依靠提取获取样品会给环境带来较大负担，不可持续。高效的合成方法不但能有效解决样品供应问题，还可以天然产物为基础，合成类似物来探究构效关系，优化结构获得药用和经济价值更高的新化学实体，这也是中草药现代化开发的重要方向。针对结构新奇且活性独特的天然产物的合成研究兼具科学和实用价值。
2021年，云南大学化学科学与工程学院罗晓东团队从傣药植物糖胶树(Alstonia scholaris)的叶子中分离得到两种三萜化合物，将其命名为糖胶树三萜alstoscholarinoids A和B (详见https://doi.org/10.1021/acs.orglett.1c01102, 扫描图中二维码可直达)。生物活性研究发现，两个化合物在体外和体内均可显著增加尿酸排出，表现出与临床用药苯溴马隆相近的抗高尿酸活性。此类活性在三萜化合物中尚属首次发现，药用潜力值得进一步挖掘；由于天然产物含量不足千万分之一，有必要发展较实用的合成方法，助力后续生物活性和构效关系研究。
从结构上看，糖胶树三萜分别具有新颖的28-降-17(18→19)-移-和11(12→13)-移-齐墩果烷骨架。罗晓东团队提出生源合成假说，认为重排骨架都是齐墩果酸特定碳碳键断裂后再发生分子内羟醛缩合形成的；对于糖胶树三萜B的笼状三环结构单元，他们认为是齐墩果酸C11–C12键断裂后二醛4发生分子内羟醛缩合，新生成的11-羟基与28-羧酸酯化形成，化学合成具有一定挑战性。
受糖胶树三萜B结构之美的吸引，化学科学与工程学院史勇课题组借鉴生源合成假说途径，提出可通过二醛中间体5发生分子内羟醛缩合/酯交换串联反应实现天然产物合成的设想。经研究，他们从便宜易得的齐墩果酸(oleanolic acid)出发，经六步转化合成关键二醛中间体5，后者在碱性条件下发生串联反应给出目标分子2。合成工作验证了生源合成假说的可行性，路线简短高效易放大，可在十天内完成克级量糖胶树三萜B的制备，可为后续生物活性和药物化学研究提供有力的支持；研究过程中发现一些有趣的转化，对相关天然产物合成具有借鉴意义。这部分工作近期发表在知名期刊Organic Letters上，详见https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c01891或扫描二维码直达。
本工作得到国家自然科学基金委和云南大学资助，合成由硕士研究生罗诚(2021级)和詹伶娜(2022级)完成。
