基础医学院狄国虎、陈鹏教授课题组揭示NLRP3 炎症小体调控肝脏再生的新机制

新闻网讯 近日，基础医学院狄国虎、陈鹏教授课题组团队在Science子刊ScienceAdvances杂志在线发表了题为“NLRP3 Inflammasome Constrains Liver Regeneration Through Impairing MerTK Mediated Macrophage Efferocytosis”的研究论文（IF=11.7，DOI: 10.1126/sciadv.adq5786）。该研究揭示了巨噬细胞NLRP3炎症小体在限制肝脏再生中的重要作用，并为靶向NLRP3提供了新的治疗策略。2020级特种医学硕士研究生韦素素（现就职于齐鲁中科现代微生物技术研究院）、青岛大学附属医院器官移植中心副主任医师关鸽、2021级特种医学硕士研究生栾晓瑜（现博士就读于中国科学院遗传与发育生物学研究所）、2021级特种医学博士研究生于超群为共同第一作者。基础医学院狄国虎教授、陈鹏教授为共同通讯作者。基础医学院为第一完成单位和唯一通讯单位。该研究受到科技部重点研发计划、山东省自然科学基金、山东省高校青创团队计划、青岛市科技惠民师范专项和青岛大学“医学+”课题等项目的资助。

该研究证实，在70%部分肝切除（PHx）小鼠模型中，NLRP3 炎症小体在肝脏再生的早期被高度激活显著影响肝脏再生能力，全身性NLRP3 基因敲除（Nlrp3^-/-）或药理学抑制显著提高了肝脏再生效率，而NLRP3过表达则严重抑制再生。此外，髓系特异性Nlrp3基因敲除小鼠（Nlrp3^△mye）而非肝细胞特异性敲除（Nlrp3^△hep）显示出显著增强的肝脏再生能力，提示巨噬细胞中NLRP3在肝再生中起到重要调节作用。进一步结合bulkRNA-seq和单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析的机制研究发现，NLRP3通过抑制MerTK介导的凋亡细胞清（efferocytosis），抑制巨噬细胞向修复性Ly6C^lo表型的转化，从而限制肝脏再生。另外，在高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）模型中，NLRP3活性显著升高，导致肝脏再生受损，使用经典NLRP3抑制剂MCC950可有效恢复肝脏再生并改善肝功能。这一研究首次系统性阐明了NLRP3炎症小体通过调控巨噬细胞凋亡细胞清除和表型转换限制肝脏再生的分子机制，为术后肝功能不全的患者提供了潜在的治疗新靶点。