肝癌、乳腺癌、胰腺癌等常见的实体瘤发生发展过程中往往呈现出组织纤维化和硬度显著增加的病理特征。临床上纤维化程度高的肿瘤病例通常与不良预后紧密相关，表明肿瘤硬度变化与肿瘤的治疗效果息息相关，但内在机制尚未阐明。

2024年05月13日，细胞应激生物学国家重点实验室、厦门大学生命科学学院/翔安医院的周大旺与陈兰芬教授联合陆军军医大学免疫学研究所、昌平实验室的叶丽林教授课题组在Cell杂志上在线发表了题为“Osr2 functions as a biomechanical checkpoint to aggravate CD8⁺ T cell exhaustion in tumor”的研究论文，揭示了在肿瘤组织纤维化和硬度增加的应激情况下，T细胞表面机械力感应受体Piezo1通过激活转录因子Osr2促进T细胞功能耗竭无法肿瘤杀伤的重要机制。

本项目研究人员首先在病人肝癌样本中观察到肿瘤组织高度纤维化的区域驻留了大量的耗竭性CD8⁺ T细胞。通过原子力显微镜测量发现，高度纤维化区域其硬度显著强于周围组织，这启发研究人员探究肿瘤内机械硬度与CD8⁺ T细胞功能调节的相关性。深入研究分析发现CD8⁺ T细胞表达多种机械力感应受体，其中Piezo1受体的表达量尤为显著。结合基因敲除及体内外实验证明，机械力应激可通过激活Piezo1受体有效促进CD8⁺ T细胞功能失调与耗竭。机制研究揭示了T细胞通过其表面机械力感应受体Piezo1与T细胞受体TCR信号协同上调效应转录因子Osr2并介导了CD8⁺ T细胞的功能失调。通过单细胞测序及原位染色分析肝癌病人与小鼠肿瘤的组织样本发现，转录因子Osr2在肿瘤硬度微环境的终末耗竭T细胞中高度富集，进一步验证了转录因子Osr2关联于肿瘤硬度和T细胞耗竭。同时，发现Osr2通过招募组蛋白去乙酰化酶HDAC3抑制CD8⁺ T细胞效应基因表达导致其功能耗竭。CD8⁺ T细胞中敲除Osr2或者使用HDAC3的抑制剂则能够有效缓解T细胞的耗竭并显著地抑制肿瘤生长。

近年研究表明CAR-T细胞免疫疗法在血液肿瘤领域取得极大突破，而与血液肿瘤相比，实体肿瘤硬度较高，CAR-T疗法在实体肿瘤中则因为功能耗竭而显得疗效十分有限。该工作的发现有望揭示实体肿瘤中T细胞功能如何失活之谜。

综上所述，本研究明确了Osr2作为一个响应机械刺激的转录因子，在肿瘤硬度微环境中加剧了CD8⁺ T细胞的功能失调与耗竭，为Piezo1-Osr2信号作为肿瘤治疗靶点奠定了理论基础，有望为实体瘤治疗提供新思路。

厦门大学生命科学学院/翔安医院博士生章津嘉、李俊宏、助理教授侯永强、陆军军医大学免疫学研究所博士生林垚、厦门大学生命科学学院博士后赵昊以及史一然为该论文的共同第一作者。该研究还得到厦门大学生命科学学院/翔安医院陈毅歆、李文岗、彭志海、黄宏龄教授及中山医院刘平果教授、清华大学肖百龙和浙江大学陈伟等教授课题组的大力支持。

文章链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.04.023

图/文 周大旺/陈兰芬教授课题组