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生命学院科研人员在可编程材料设计及生物逻辑运算领域取得重大突破
发布日期: 2020-03-10 来源: 浏览次数:

肿瘤微环境因子(物理、生化等)与肿瘤的发生、发展、转移、耐药息息相关,是肿瘤诊断和预后的重要标志物,也是重要的治疗靶点。目前的基础研究多集中在单一地认识或调控肿瘤微环境,缺乏能够同时转导不同化学和物理信号的材料工具和研究手段,无法对真实的肿瘤微环境进行有效地“感知”和“反馈”。同时,在临床治疗中,单一响应的生物材料难以精准响应肿瘤微环境在疾病发展、治疗过程中的动态变化,严重制约了个性化诊疗策略的建立和临床应用。生物逻辑运算是生物体行使复杂调控功能的一种重要手段,而通过生物材料构建人工逻辑回路进行复杂的耦合输入和响应调控,是近年来合成生物学、疾病诊治、干细胞分化、组织工程与再生医学、细胞微环境工程等领域的研究热点。DNA和蛋白具有可编码和识别特性,常被用来设计人工逻辑回路,但其稳定性差、跨膜运输难、合成成本高的缺点限制了其在生物医学中的应用。化学合成的生物智能材料成本低、可降解、能响应多种环境刺激,拥有更广阔的转化应用前景。但是由于化学结构和反应活性的差异性,不同响应元件难以灵活组装和有效响应,因此,亟需发展新的材料和化学工具,用于可编程智能材料的精准设计和组装,实现复杂肿瘤微环境的灵敏响应和精准调控。

针对这一难题,西安交通大学生命学院仿生工程与生物力学研究所(BEBC)徐峰教授、张鹏晖博士联合湖南大学谭蔚泓院士、南京大学朱俊杰教授,受“乐高”积木“即插即用”的启发,开发了一类新型的可编程化学工具——环境响应分子砌块库,用于构建具有逻辑门的智能聚合物和纳米载体,通过生物逻辑运算,实现了肿瘤内多种药物的分层释放,提高了肿瘤治疗的精准性。该工作为智能材料的设计提供了新的可编程工具,在智能药物的设计和递送、细胞微环境工程、干细胞编程分化等领域有良好的应用前景。相关研究成果以《可编程聚合物库用于构建具有逻辑门的环境响应纳米载体》(A programmable polymer library that enables the construction ofstimuli-responsive nanocarriers containing logic gates)为题发表在国际权威期刊《Nature Chemistry》。

为了克服细胞微环境响应化学键的结构和性质异质性,研究者基于“自降解化学”设计了7种结构相似、反应活性相同、响应不同刺激源的分子砌块(紫外光、可见光、GSH、H2O2、磷酸酶、酯酶、酸性pH),并利用分子砌块合成了一系列多响应的可编程聚合物。在带负电荷的核酸分子(siRNA、microRNA、单链DNA、mRNA、质粒、CRISPR-Cas9系统等)静电诱导下,可编程聚合物通过疏水组装成具有“YES”、“AND”、“OR”等逻辑门的纳米药物载体,实现了多种治疗试剂的共载。选取肿瘤细胞内过表达的H2O2和GSH为输入信号,进行生物逻辑运算,在小鼠体内实现了激酶抑制剂、顺铂药物和siRNA的共同递送和分层精准释放。同时,利用生物信息学对肿瘤细胞库(CCLE)中1457种肿瘤细胞系的mRNA和225种代谢物进行分析,筛选出在HepG2细胞中同时过表达碱性磷酸酶和酯酶,并以此为输入信号进行小鼠活体肿瘤内的生物逻辑运算,有效地提高了肿瘤抑制效果,降低了副作用,为肿瘤的个性化治疗提供了“疾病标志物筛选-可编程材料设计-肿瘤反馈治疗”的新思路。同时,针对其他疾病中存在的生物标志物,能够进一步扩充对细胞微环境响应的分子砌块库(如硫化氢、甲醛、半乳糖苷酶、组织蛋白酶B等)。此外,课题组还将分子砌块库用于组装不同的可编程三维结构,进一步实现细胞力、化微环境的同时调控,极有希望在智能水凝胶、精准纳米医药、个性化诊疗等领域取得进一步突破。

本工作是西安交通大学、湖南大学、南京大学、美国佛罗里达大学等多家单位多学科合作的结果。西安交大张鹏晖副教授、博士生安克莉及南京大学的博士生高迪是本论文的共同第一作者,谭蔚泓教授、徐峰教授、朱俊杰教授为本文的共同通讯作者。西安交大邵永平教授、张彦峰教授等对本工作开展了有益的探讨。该研究得到国家自然科学基金委、博士后基金、中央高校基本业务费等项目的资助。


原文链接: https://www.nature.com/articles/s41557-020-0426-3

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