2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)发病率在全球范围内逐年上升，据国际糖尿病联合会预测，到2045年全球T2DM患者将达到7亿人，中国糖尿病患者总数约为1.298亿，糖尿病前期患病率为35.2%，位于世界首位。尽管多项研究显示肥胖是产生胰岛素抵抗的根源，但肥胖诱发T2DM的具体分子机制尚不十分明确。
microRNAs作为治疗肥胖及其相关慢性疾病靶点具有非常大的潜力。寻找肥胖状态下，脂肪组织源性的关键差异表达microRNAs并阐明其导致机体糖脂代谢功能紊乱的可能分子机制，将为肥胖诱发T2DM的预防和治疗提供理论基础。近年来，我校医学院张君教授团队在国家自然科学基金（82160156, 82260162）、兵团重点领域科技攻关（2018AB018, 2023AB057），以及自治区“天山英才”（2023TSYCCX0116, 2023TSYCQNTJ0032）等项目的支持下，联合北京大学医学部、天津医科大学、中国科学院北京基因组研究所等多家单位，发表系列研究成果，阐述了脂肪组织源性microRNAs在肥胖诱发T2DM过程中的作用及分子机制。
首先，团队以代谢性疾病高发人群受试个体（n=2981例）为研究对象，运用高通量测序和多组学分析方法，筛选出一组与受试个体血糖水平显著正相关的血清microRNAs（miR548ab,miR548ag,miR4431），并通过病例-对照研究证实上述microRNAs在肥胖及T2DM患者血清中显著高表达。进一步通过体外细胞实验、体内动物实验发现：上述microRNAs主要来源于脂肪组织，以外泌体形式释放入血液循环，继而通过调控靶组织器官关键基因的表达影响机体糖稳态（Journal of Genetics and Genomics,2024.）
图1 筛选差异表达关键microRNAs
为了明确肥胖后血清中上述microRNAs含量增加的原因，团队通过体内外实验证实：肥胖后脂肪分解增加，导致血清棕榈酸含量增加，可通过激活NF-κB/内质网应激信号通路，促使脂肪细胞外泌体释放增加，最终导致血清中microRNAs含量升高(Nutrition & Diabetes,2024.)。团队进一步通过体内外研究发现：(1) 肥胖后血清miR548ab含量增加，可通过靶向抑制肝脏和脂肪组织GLUP1和SLC25A21的表达，使机体糖稳态受损(Journal of Genetics and Genomics,2024.)；(2) 肥胖后血清miR548ag含量增加，既可通过激活靶向抑制肝脏组织中DNA甲基转移酶DNMT3B上调DPP4表达(International Journal of Molecular Sciences, 2023.)，也可通过激活TLR(7/8)/NF-κB信号通路上调DPP4表达(International Journal of Obesity,2024.)，二者共同作用导致机体糖稳态受损；此外，还发现肥胖后血清miR548ag含量增加，可通过靶向抑制MOBIB的表达促进肥胖相关子宫内膜癌的发生(Cancer Science,2022.)；(3) 肥胖后血清miR4431含量增加，可通过靶向抑制肝脏和脂肪组织TRIP10/PRKD1的表达，使机体糖稳态受损(Journal of Diabetes Investation,2021.)
图2 关键microRNAs影响机体糖稳态的分子机制
在以上研究的基础上，团队与生物技术公司合作开发出用于T2DM的早筛miRNAs试剂盒，并于北京大学医学部崔庆华教授团队联合更新了团队开发的miRNAs调控数据库(Nucleic Acids Research,2024.)。此外，团队开发出可用于空腹血糖正常个体的糖尿病风险预测客户端应用软件(登记号：2024SR0004167)，目前正在兵团第四师总医院推广应用，并协助四师医院成立高发肿瘤和代谢性疾病创新研究中心。
图3 具有转化应用前景的研究成果
团队在完成科研项目的过程中，注重人才培养质量，柔性引进兵团特聘专家1人（国家杰青），团队成员2人入选“兵团英才”、2人入选自治区“天山英才”，共培养硕士研究生50余名，获石河子大学优秀硕士学位论文10余篇，多名研究生获国家奖学金，10余名研究生考取北京大学、中国科学院大学、首都医科大学、天津医科大学等国内知名高校博士研究生，研究生获第九届兵团互联网+创新创业大赛银奖；指导本科生开展创新创业活动，受益学生近百名，本科生获全国大学生基础医学创新大赛一等奖。
针对新疆地区肥胖及2型糖尿病等代谢性疾病高发等特点，团队制定健康宣教手册，联合来自中国科学院、北京大学医学部、天津医科大学等国内知名高校专家学者，将最新的健康理念带给各族职工群众。自2017年起，团队成员足迹遍布南北疆各地，从百十公里外的玛纳斯县清水河乡，到远在千里之外的喀什地区叶城县；从安静祥和的南疆小镇图木舒克，到人迹罕至的祖国西北边境团场第四师61团，5年来团队青年教师及研究生参加社会实践百余人次，共开展各类健康体检和宣教10余次，受益各族群众近万人。通过开展社会实践活动，主动提升青年教师和研究生服务基层、扎根兵团的意识，培养毕业的研究生中，有11人留在了新疆维吾尔自治区和兵团工作，成为建设兵团、开发兵团的新生力量。
图4 团队成员开展社会服务工作
（通讯员：张君 郜建锐 巩芮君）
