中国药科大学发表在39.3分的Eur Heart J上的文章：

首先是高表达的P2Y6R（P2Y6受体），被认为是AS（动脉粥样硬化）发生的致病因素。于是他们分析了GEO数据库中，P2Y6R在AS患者中的表达，他们发现P2Y6R在AS患者的外周血中表达增加。他们假设P2Y6R在AS产生的过程中起到了关键的作用，于是接着验证P2Y6R的功能，在LDLR-/-的小鼠中，再敲除P2Y6R，可以缓解AS的症状

这样的结果显示了P2Y6R在AS的发生过程中的关键作用。那么P2Y6R是具体在外周血中，什么细胞里表达的呢？他们接着进行了单细胞测序的数据分析,他们发现在AS患者的巨噬细胞中P2Y6R的表达明显有增加：

于是他们用Cre-LoxP系统进行了特异性的巨噬细胞敲除P2Y6R，结果发现AS的表征在巨噬细胞特异性敲除P2Y6R后，得到了缓解。那么巨噬细胞是怎么会影响动脉粥样硬化的呢？其实还是真有这样的研究，当巨噬细胞吞噬了大量脂质，形成了泡沫细胞，会导致动脉粥样硬化：

于是他们就分析了P2Y6R对于巨噬细胞脂质吞噬的影响，结果发现敲减了P2Y6R后，巨噬细胞中脂质的含量明显降低了（下图油红染色）。巨噬细胞中的清道夫受体，包括CD36、SR-A（清道夫受体 A）和LOX-1（凝集素样ox-LDL受体1），是负责活性摄取修饰脂蛋白。他们发现P2Y6R的缺失，可以降低SR-A蛋白的水平：

那么P2Y6R是如何影响巨噬细胞，使之形成泡沫细胞的呢？他们做了单细胞测序，结果发现钙离子信号通路在DEGs（差异表达基因）中得到了富集。他们发现ox-LDL（氧化低密度脂蛋白 ）能提高巨噬细胞内钙离子浓度，敲减P2Y6R后，部分抑制了ox-LDL引发的钙离子流入：

P2Y6R与PLCβ（Gq 蛋白偶联以激活磷脂酶 Cβ） 信号传导，及其下游钙信号传导有关。接着他们在过表达P2Y6R的情况下，使用PLCβ抑制剂和钙螯合剂，结果发现巨噬细胞的脂滴和脂质摄取降低。

PLCβ调控的是储存相关的钙离子摄入，而这个储存相关的钙离子，和STIM1以及ORAI1的偶联

而抑制STIM1/ORAI1通路，可以抑制P2Y6R过表达后，导致的巨噬细胞中泡沫细胞的形成。通过这个，他们将STIM1/ORAI1绑定成了P2Y6R的下游：

那么STIM1/ORAI1是怎么在P2Y6R/SR-A之间进行调节，并导致泡沫细胞形成的呢?他们假设SR-A可能受到了某个蛋白的影响，而这个蛋白又可能是STIM1/ORAI1偶联后密切相关的。于是他们进行了DNA Pulldown（这里其实我完全没理解为啥要用DNA Pulldown，原来我以为是要筛选调控SR-A的转录因子，但结果找到的CALR其实是个分子伴侣，所以我有点恍惚了）。他们通过实验认为是P2Y6R的缺失，会显著增加STIM1-CALR的相互作用，从而降低了CALR-SR-A的互作（下图红框）：

最后他们探讨了一下，通过抑制P2Y6R对动脉粥样硬化治疗的可行性，也就是体内实验进行了进一步的验证：

抑制P2Y6R可以缓解动脉粥样硬化进展，是一种动脉粥样硬化的潜在治疗方法。于是他们就形成了这样一个示意图：

他们认为巨噬细胞中P2Y6R的缺失。可以通过PLCβ→STIM1/ORAI1（储存操作的钙进入）→CALR/SR-A轴，抑制泡沫细胞和动脉粥样硬化。