近日生命科学学院北京市DNA损伤应答重点实验室李夏璐教授团队在《自然通讯》（Nature Communications）期刊上发表高水平研究论文，该研究意外揭示DNA聚合酶ζ（Polymerase ζ，Pol ζ）催化亚基REV3L活性受自我抑制机制调控。有意思的是，REV3L氨基端279位丝氨酸簇上发生的响应复制压力的磷酸化修饰事件可同时激活REV3L聚合酶催化活性和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）介导的REV3L降解程序。这一研究工作首次回答了“人细胞如何在保证Pol ζ及时响应复制压力参与DNA损伤耐受途径的同时，有效限制其介导的低保真性DNA合成及其对基因组稳定性的负面影响”这一关键科学问题。

该论文揭示了Pol ζ催化亚基REV3L活化调控中存在的自抑制机制及其响应复制压力的分子机制；同时阐明的REV3L活化与清除途径的紧密偶联机制，揭示了在应对复制压力时Pol ζ介导的低保真性DNA合成得以被严格管控的分子基础。肿瘤细胞依赖于复制压力缓解机制来支持其快速增殖。诱导复制压力产生的细胞毒性正是目前肿瘤化疗的关键策略之一。作为最主要的延伸型跨损伤DNA合成（Translesion DNA Synthesis，TLS）聚合酶，Pol ζ在缓解复制压力中扮演了极为重要的角色；而Pol ζ介导的低保真性DNA合成所引入的突变也为耐药性突变的产生提供了必不可少的基础。本论文工作对Pol ζ活性管控机制的解析，提供了更多层次、更为精细调控Pol ζ活性的手段，有望在后续应用研究中实现以Pol ζ活化管控关键节点为靶点，在有效控制药物对基因组稳定性和正常细胞生长干扰的同时，改善肿瘤细胞对药物的敏感度。

生命科学学院李夏璐为论文通讯作者，生命科学学院李夏璐团队2020级硕士研究生李春和2022级硕士研究生范书辰为论文共同第一作者，该项研究得到北京市自然科学基金(5242001)、国家自然科学基金(31470780)和国家重大科学研究计划(2015CB910603)资助。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-52112-z